Efeito do agonista (G-1) do receptor de estrogênio acoplado a proteína G (GPER) sobre a reatividade vascular mesentérica de ratos espontaneamente hipertensos de ambos os sexos

Nome: NATHALIE TRISTÃO BANHOS DELGADO DE LIMA
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 02/08/2021
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Nazare Souza Bissoli Co-orientador
Roger Lyrio dos Santos Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Carmem Luiza Sartorio Examinador Interno
Jones Bernardes Graceli Examinador Interno
Lusiane Maria Bendhack Examinador Externo
Roger Lyrio dos Santos Orientador
Virginia Soares Lemos Examinador Externo

Resumo: Introdução: O efeito protetor do estrogênio na vasculatura não pode ser explicado apenas por sua ação por meio dos receptores ERα e ERβ. Os receptores de estrogênio acoplados à proteína G (GPER) - amplamente distribuídos por todo o sistema cardiovascular - também podem estar envolvidos nessa resposta. No entanto, pouco se sabe sobre as ações do GPER sobre esse sistema, principalmente em situações patológicas como a hipertensão. Portanto, neste estudo avaliamos a resposta vascular mediada por GPER utilizando um agonista específico, G-1, em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Nossa hipótese é que o G-1 induz uma resposta de relaxamento em artérias mesentéricas de resistência de SHR de ambos os sexos.
Métodos: O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal do Espírito Santo (nº 048/2016). Curvas concentração-resposta com G-1 (1 nM-10 μM) foram realizadas em artérias mesentéricas de SHR (10 – 12 semanas) de ambos os sexos antes e após a remoção endotelial ou incubação com os inibidores das enzimas óxido nítrico sintase (NOS) (Nω-nitro-L-arginine methyl ester - L-NAME 300 μM), ciclooxigenase (COX) (Indometacina, INDO - 10 μM) sozinhos ou conjugados com inibidor inespecífico da citocromo P450 (CYP) (Clotrimazol, CLOT - 0,75 μM) ou um degradador do peróxido de hidrogênio (H2O2) (Catalase, CAT - 1000 unidades / mL). Avaliamos também, o efeito do bloqueio inespecífico dos canais para K+ (Tetraetilamônio, TEA - 5 mM). A imunolocalização do GPER foi investigada e análise do H2O2 e espécies reativas de oxigênio (EROs) foi realizada utilizando coloração com diclorofluoresceína (DCF, 10 μM) e diihidroetídio (DHE, 5 μM), respectivamente. Curva concentração reposta à acetilcolina (ACh, 0,1 nM - 10 μM) e à fenilefrina (PE, 1 nM - 100 μM) também foram avaliadas após incubações com 0,1 e 10 μM de G-1. Por fim, avaliamos parâmetros ponderais e hemodinâmicos, bem como a reatividade à bradicinina (BK, 0,1 nM - 10 μM) e PE (1 nM - 100 μM) após tratamento por 15 dias com G36 (160 μg/Kg/dia) em fêmeas SHR.
Resultados: A ativação do GPER promoveu uma resposta de relaxamento similar entre machos e fêmeas SHR, porém com a participação de diferentes mediadores endoteliais. Nos machos o relaxamento parece ser mais dependente da via do NO,
seguida pela via do H2O2, enquanto as fêmeas do endotélio e H2O2. Embora o relaxamento tenha sido similar entre os sexos, a intensidade de fluorescência para o GPER foi maior em fêmeas. O G-1 foi capaz de estimular a produção somente de H2O2 em ambos os sexos. A presença de 0,1 μM de G-1 melhorou a resposta de relaxamento induzida pela ACh e reduziu a resposta vasoconstritora induzida pela PE somente em fêmeas. O tratamento com G36 não alterou os parâmetros ponderais, hemodinâmicos e a reatividade vascular.
Conclusão: Esses achados mostram que o agonista GPER, o G-1, pode induzir resposta de relaxamento nas artérias mesentéricas de ratos hipertensos de ambos os sexos de forma semelhante, embora com participação de diferentes mediadores endoteliais. Além disso, a ativação do GPER modula respostas de agonistas vasodilatadores e vasoconstritores. O tratamento subcrônico com G36 não alterou parâmetros hemodinâmicos e a reatividade vascular de fêmeas SHR. Esses resultados contribuem para melhorar o entendimento acerca das ações do GPER nas artérias mesentéricas de resistência na hipertensão essencial.

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