EFEITOS DA ASSOCIAÇÃO DE L-ARGININA E ALISQUIRENO SOBRE A REATIVIDADE VASCULAR MESENTÉRICA NA HIPERTENSÃO RENOVASCULAR

Nome: Vinicius Mengal
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 27/12/2019
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Sonia Alves Gouvea Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Helder Mauad Examinador Externo
Henrique de Azevedo Futuro Neto Examinador Externo
Lívia Carla de Melo Rodrigues Examinador Interno
Silvana dos Santos Meyrelles Examinador Interno
Sonia Alves Gouvea Orientador

Resumo: A angiotensina II possui importante papel na patogênese da hipertensão renovascular e está associada à disfunção endotelial, aumento da inflamação e estresse oxidativo. A interação entre a angiotensina II e a via da COX tem sido apontada na patogênese das injurias vasculares, relacionando a um aumento na produção de EROs e redução na produção/biodisponibilidade de NO. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do alisquireno e L-arginina administrados de maneira isolada ou associada sobre as alterações vasculares em ratos com hipertensão renovascular. A hipertensão renovascular foi induzida em ratos machos Wistar utilizando clip de prata implantado cirurgicamente na artéria renal esquerda e os animais foram divididos nos seguintes grupos experimentais: SHAM, 2-rins, 1-clipe (hipertensão 2K1C), 2K1C tratado com alisquireno (50 mg.kg-1.dia-1; ALSK), 2K1C tratado com L-arginina (10 mg.kg-1.dia-1; L-ARG) e 2K1C tratado com associação de alisquireno+L-arginina (ALSK+L-ARG), os tratamentos foram iniciados 7 dias após clipagem da artéria renal com duração de 21 dias. A pressão arterial foi monitorada ao longo do tratamento e ao final da quarta semana após a clipagem foram realizadas curvas dose-resposta à norepinefrina (NE) e acetilcolina (ACh) em leitos vasculares mesentéricos (LVM) isolados na ausência e presença de bloqueadores para avaliação da reatividade vascular. Após 21 dias de tratamento apenas o grupo ALSK+L-ARG foi eficaz na normalização da pressão arterial sistólica quando comparado ao grupo 2K1C (123,91±1,68 vs. 200,50±5,36 mmHg). Nossos achados mostram também que os tratamentos foram efetivos em melhorar a função endotelial no LVM de ratos com hipertensão renovascular. Alterações na via do óxido nítrico (NO) parecem ser o principal mecanismo responsável pelo prejuízo na reatividade vascular, como observado nas curvas dose-resposta à ACh e NE em presença de L-NAME, embora a via dos prostanóides também pareça estar associada. O efeito antioxidante do alisquireno e sua capacidade em reduzir o estresse oxidativo em artéria mesentérica superior pode ser um importante mecanismo para a melhora no remodelamento vascular encontrado em nossos estudos. Em contrapartida, o aumento da biodisponibilidade de NO e a redução do estresse oxidativo proporcionado pela L-arginina, associada à redução de COX-2 e TNF-alpha pode ser o principal mecanismo pelo qual essa terapêutica além de melhorar função vascular, reduz também os níveis pressóricos. E que, quando associados se potencializam e melhoram todos os parâmetros avaliados, mostrando valores muito semelhantes ao nosso grupo normotenso. Portanto, nosso trabalho demonstra pela primeira vez que o tratamento com alisquireno associado a L-arginina foi efetivo em reduzir a PA e prevenir a disfunção endotelial em LVM de ratos com hipertensão renovascular, além disso, apontamos que os mecanismos envolvidos nesses efeitos parecem estar relacionados com uma redução do estresse oxidativo e inflamação e consequente aumento da produção/biodisponibilidade de NO

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