PRIVAÇÃO DE TESTOSTERONA PROMOVE QUEDA DE CONTRATILIDADE EM MÚSCULOS PAPILARES ISOLADOS DE RATOS ESPONTANEAMENTE HIPERTENSOS (SHR): PAPEL DO SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA.

Nome: MARITO AFONSO SOUSA COSTA SILVA
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 26/06/2019
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Alessandra Simao Padilha Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Alessandra Simao Padilha Orientador
Aurélia Araújo Fernandes Examinador Externo
Dalton Valentim Vassallo Examinador Interno
Marcelo Perim Baldo Examinador Externo
Nazare Souza Bissoli Examinador Interno

Resumo: A testosterona desempenha um papel importante na função cardíaca e no funcionamente do sistema cardiovascular. Esta função pode ser realizada de forma direta, com a ação direta no cardiomiócito e nos vasos sanguíneos, ou também, via ativação do sistema renina angiontensina aldosterona (SRAA). Portanto, o comprometimento em sua produção, cenário comum em homens de meia idade, é caracterizado como um fator de risco para doença cardiovascular, como a redução da contratilidade miocárdica. Considerando a importante relação deficiência de testosterona e alteração da atividade do SRAA o objetivo foi investigar os efeitos do tratamento com telmisartan por 8 semanas na contratilidade de músculos papilares de ratos SHR OQT, evidenciado o papel desse fármaco na cinética do cálcio. Para isso, os animais SHR foram divididos em 5 grupos: grupo controle (Sham), orquiectomizados (OQT), tratados com o veículo, orquiectomizados tratados com telmisartan (OQT + Tel), orquiectomizados tratados com telmisartan mais antagonista do PPAR-γ (OQT + Tel + BADGE) e orquiectomizados tratados com hidralazina (OQT + Hidra). O grupo OQT apresentou redução da força de contração dos músculos papilares, que foi prevenida pelo tratamento com telmisartan e telminasrtan + BADGE, de maneira similar. A resposta inotrópica ao cálcio, bem como à ativação beta adrenérgica, também foi reduzida no grupo OQT e prevenidas pelo tratamento com telmisartan. Cabe destacar que o o tratamento com telmisartan + BAGDE apresentou aumento da resposta inotrópica ao cálcio, bem como à ativação beta adrenérgica quando comparado com grupo OQT tratado com telmisartan. As contrações obtidas após pausa de 10 minutos da estimulação elétrica (pos rest contraction, PRC), que avalia indiretamente o influxo transarcolemal, foram similares em papilares isolados de animais OQT e SHAM. No entanto, essa resposta aumentou grupo OQT tratado com telmisartan e no grupo OQT tratado com telmisartan e BADGE, sendo ainda maior neste último grupo, sugerindo que o tratamento com telmisartan foi capaz de aumentar o fluxo de cálcio transarcolemal, independente da presença de orquiectomia. Além disso, esses resultados sugerem que quando o efeito do telmisartan é somente no bloqueio dos receptores AT1 a melhora da força é ainda maior. Um aumento da expressão da SERCA2a e do NCX foi observado no grupo OQT quando comparado ao SHAM, os quais foram prevenidos pelo tratamento com telmisartan. Além disso, o tratamento co telmisartam + BADGE preveniu o aumento da expressão da SERCA2a observada no grupo OQT, sem alterar o aumento da expressão de NCX evidenciado no grupo OQT. A expressão proteica do PLB não foi alterada no grupo OQT, mas o tratamento com
telmisartan reduziu a expressão desta proteína e a associação de telmisartan + BADGE produziu uma redução ainda maior, comparado aos demais grupos. No entanto, a expressão do PLB fosforilado foi similar em todos os grupos estudados. A expressão protéica do receptor AT1 não foi alterada pela OQT mas aumentou após tratamento com telmisartan. Juntos, os dados do presente estudo demonstram que a orquiectomia em animais hipertensos reduz a contratilidade de músculos papilares, e o tratamento com um antagonista dos receptores SRA e agonista parcial do PPARγ (telmisartan) previne o comprometimento da resposta ao cálcio e a resposta beta adrenérgicas observado nos ratos OQT, impedindo a queda da força de contração observada. Além disso, sugere-se que a ativação do PPAR-γ pelo telmisartan atenua o influxo de cálcio transarcolemal impedindo uma possível sobrecarga de cálcio decorrente de um efeito exclusivo do telmisartan no antagonismo dos receptores AT1.

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