AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DO TRATAMENTO COM SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO INDUZIDA POR INFUSÃO DE ANGIOTENSINA II

Nome: ANANDA TISSIANEL DIAS MOREIRA
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 09/11/2018
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
Elisardo Corral Vasquez Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
Alessandra Simao Padilha Examinador Interno
Elisardo Corral Vasquez Orientador
Jairo Pinto de Oliveira Examinador Externo
Sonia Alves Gouvea Examinador Interno
Tadeu Uggere de Andrade Examinador Externo

Resumo: A angiotensina II (Ang II) é responsável por múltiplas ações no organismo, sendo considerada o peptídeo efetor de uma variedade de ações fisiológicas e fisiopatológicas induzidas pelo sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), tendo importante papel no desenvolvimento da hipertensão arterial (HA), sendo capaz de promover efeitos deletérios em órgãos alvo da HA, como alterações morfofuncionais em artérias de condutância e de resistência e no coração. O objetivo do presente estudo foi verificar a hipótese de que o inibidor da Fosfodiesterase 5 (PDE5), sildenafil, possa contribuir para redução dos danos causados por aumento da Ang II, para isso verificamos o efeito do tratamento sobre a pressão arterial (PA), a
hipertrofia cardíaca, os níveis plasmáticos de Ang II, as alterações morfofuncionais das artérias de condutância e de resistência, e a influência sobre o estresse oxidativo sistêmico e em células vasculares. Foram utilizados camundongos C57BL/6 machos divididos nos seguintes grupos: animais normotensos (Controle), animais hipertensos por infusão de Ang II (1000 ng/kg/min, durante 4 semanas) tratados com sildenafil (40 mg/kg/dia) ou com veículo (água), durante as duas últimas semanas. A análise temporal da PA sistólica (PAS) foi realizada durante todo o período experimental (antes da infusão e 7,14, 21 e 28 dias após a infusão de Ang II). Ao final do tratamento os animais foram anestesiados e o sangue foi coletado para dosagem da Ang II no
plasma e o coração foi removido para verificação da hipertrofia cardíaca. O leito vascular mesentérico (LVM) e a aorta torácica foram removidos para as análises de função vascular, da morfologia e do estresse oxidativo. Após 4 semanas, os animais hipertensos apresentaram aumento da PAS (186 ± 3 mmHg), de Ang II plasmática (53 ± 2,4 pg/mL) e no índice de hipertrofia cardíaca (0,09 ± 0,003 mg/mm) e o tratamento com sildenafil foi capaz de reduzir em 23 mmHg a PAS, em 30% os níveis plasmáticos de Ang II e em 32% a hipertrofia cardíaca. Na análise da função vascular, observamos aumento da resposta contrátil nos animais hipertensos (Rmáx: 70%) em ambos os vasos do estudo, apresentando hiper-reatividade a Norepinefrina no LVM e a Fenilefrina em anéis de aorta. O tratamento com sildenafil foi capaz de restaurar a função endotelial, reduzindo a hiper-reatividade às drogas adrenérgicas, e parte desses efeitos são, principalmente, por aumentar a biodisponibidade de óxido nítrico (NO) e pela diminuição das espécies reativas de oxigênio (ROS) e dos prostanoides vasoconstritores. Além das alterações funcionais a Ang II foi capaz de promover 10 aumento da área de secção transversa, induzindo a hipertrofia vascular e alteração na superfície endotelial, nossos dados demonstraram que o sildenafil foi capaz de promover alterações morfológicas importante, como redução da área de secção transversa e uma reestruturação das células endoteliais. Ao analisar a produção de ânion superóxido, peroxinitrito e radical hidroxila, observamos que a Ang II promove um aumento dessas ROS e o tratamento com sildenafil foi capaz reduzir a produção, contribuindo para redução do estresse oxidativo. Diante dos nossos resultados, verificamos que o sildenafil diminuiu os efeitos deletérios da Ang II sobre as alterações morfofuncionais de vasos de resistência e de condutância, principalmente por promover um equilíbrio entre ROS/NO/prostanoides vasoconstritores e vasodilatadores. Sendo assim, nosso estudo poderá ser útil para novos estudos clínicos que buscam tratamentos para doenças cardiovasculares associadas a uma maior à ativação do sistema renina angiotensina e principalmente para tratamento dos pacientes com hipertensão resistente.

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