Apocinina e espironolactona previnem o aumento de estresse oxidativo mitocondrial e da via da Nadph oxidase e melhoram a contratilidade miocárdica em ratas ovariectomizadas

Nome: SAMYA MERE LIMA RODRIGUES
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 06/05/2019
Orientador:

Nomeordem crescente Papel
IVANITA STEFANON Orientador
EDUARDO HERTEL RIBEIRO Co-orientador

Banca:

Nomeordem crescente Papel
NAZARE SOUZA BISSOLI Examinador Interno
IVANITA STEFANON Orientador
HENRIQUE DE AZEVEDO FUTURO NETO Examinador Externo
EDUARDO HERTEL RIBEIRO Coorientador
AURÉLIA ARAÚJO FERNANDES Examinador Externo

Páginas

Resumo: Este estudo teve como objetivo identificar se a produção das espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase e mitocôndrias desencadeiam a disfunção nesse modelo de privação dos hormônios sexuais femininos por 60 dias. Foram utilizadas ratas Wistar, com ± 7 semanas de idade e divididas aleatoriamente em 4 grupos: Controle (Sham), ovariectomizada (Ovx), Ovx +Apocinina (Ovx + Apo) e Ovx + Espironolactona (Ovx + Espiro). Os resultados mostraram que a Apocinina foi capaz de prevenir o ganho de peso corporal e do ventrículo esquerdo (VE). O tratamento com Espironolactona não foi capaz de prevenir o ganho de peso corporal. O tratamento com Apocinina foi capaz de prevenir a redução da contratilidade miocárdica, induzida pela Ovx, medida em músculos papilares isolados contraindo isometricamente: grupo Sham: 605,4 ± 10,37 g - Ovx: 358,3 ± 21,23* g/ Ovx + Apo: 622,7 ± 18,69* g/g, p<0,01). O tratamento com Espironolactona também preveniu o prejuízo na contratilidade (Sham: 712 ± 14,31 g - Ovx: 281,3 ± 7,99* g/ Ovx + Espiro: 726,1 ± 4,39# g/g, p<0,01). O grupo Ovx apresentou resposta inotrópica positiva
ao Ca2+ e ao Isoproterenol que foi prevenida nos grupos tratados com Apo e Espiro: (Ca2+1,25 mM- Sham: 484 ± 20,52 - Ovx: 247 ± 12,23* g/ Ovx + Apo: 494 ± 32,40# g; Ovx + Espiro: 544,71 ± 57,06# g/g, p<0,01). A resposta ao Isoproterenol no grupo Ovx tratado com Apo foi semelhante ao grupo Sham e os animais Ovx não tratados apresentaram redução na resposta contrátil (Iso Log 10-3 M: Sham: 592,73 ± 26,59 - Ovx: 345,43 ± 31,12* g/ Ovx + Apo: 627,51 ± 21,44#; Ovx + Espiro: 666,12 ± 71,24# g/g, p<0,05). A expressão da proteína Serca 2a estava reduzida, e a expressão de fosfolambam (PLB) e Nox4 estavam aumentadas nos animais Ovx comparados com os Sham. Os tratamentos com Apo e/ou Espiro preveniram a redução da expressão da Serca 2a (Sham: 1,39 ± 0,12 - Ovx: 0,86 ± 0,05*/ Ovx + Apo:1,26 ± 0,08# - Ovx + Espiro: 1,28 ±
0,10# p<0,05) e preveniram o aumento nas expressões de PLB e Nox4 (PLB-Sham: 1,12 ± 0,06 - Ovx: 1,63 ± 0,08*/ Ovx + Apo: 0,99 ± 0,07# - Ovx + Espiro: 1,08 ± 0,06# p<0,05), (Nox4-Sham: 0,64 ± 0,05 - Ovx: 1,22 ± 0,15*/ Ovx + Apo: 0,64 ± 0,07# - Ovx + Espiro: 0,65 ± 0,10#, p<0,05). Os animais Ovx apresentaram maior produção de ânion superóxido quando comparados ao Sham e os tratamentos com Apo e Espiro preveniram tal aumento (Sham: 3,85 ± 0,40 – Ovx: 9,74 ± 1,03*/ Ovx + Apo: 4,16 ± 0,48# - Ovx + Espiro: 2,99 ± 0,21#, p<0,01). A taxa de respiração mitocondrial máxima em resposta aos substratos (glutamato + malato: G + M, palmitoil L-carnitina: PC e piruvato: P + M) das subpopulações IFM no Estado 3 se mostraram reduzidas no grupo Ovx vs Sham, e os tratamentos com Apo e Espiro preveniram tal redução nas subpopulações SSM no Estado 3 somente em resposta ao substrato G + M a taxa de respiração máxima se mostrou
reduzida nos animais Ovx vs Sham e os tratamentos preventivos com Apo/Espiro reverteram a redução da taxa de respiração máxima. No Estado 4 das subpopulações IFM e SSM a taxa de respiração máxima se mostrou aumentada nos grupos Ovx vs Sham na presença de todos os substratos e os tratamentos com Apo/ou Espiro preveniram este aumento. Houve redução na expressão dos complexos I, IV e III mitocondriais na subpopulação IFM dos grupos Ovx e os tratamentos com Apo/ou Espiro não foram capaz de reverter a redução (Complexo I: Sham: 0,96 ± 0,08-Ovx: 0,53 ± 0,08/ Ovx + Apo: 0,75
± 0,11*-Ovx + Espiro: 0,59 ± 0,08* µg - Complexo IV: Sham: 1,22 ± 0,17-Ovx: 0,80 ± 0,09*/ Ovx + Apo: 0,95 ± 0,09*-Ovx + Espiro: 0,70 ± 0,07* µg – Complexo III: Sham: 1,19 ± 0,17-Ovx: 0,79 ± 0,09*/ Ovx + Apo: 0,74 ± 0,09*-Ovx + Espiro: 0,73 ± 0,05* µg, p<0,05). Na subpopulação SSM do grupo Ovx + Espiro houve redução na expressão dos Complexos I, IV e III (Complexo I: Sham: 1,30 ± 0,18- Ovx: 0,99 ± 0,18/ Ovx + Apo: 1,07
±0,06-Ovx + Espiro: 0,93 ±0,09* µg, p<0,05 – Complexo IV: Sham: 1,30 ± 0,20-Ovx: 0,99 ± 0,13/Ovx + Apo: 0,86 ± 0,09*-Ovx + Espiro: 0,79 ± 0,08* µg, p<0,05 – Complexo III: Sham: 1,33 ± 0,19-Ovx: 0,99 ± 0,12/ Ovx + Apo: 1,08 ± 0,08-Ovx + Espiro: 0,02 ± 0,07* µg, p<0,05). A expressão das proteínas antioxidantes Mn-SOD e Catalase estavam reduzidas nas ratas Ovx vs Sham e os tratamentos com Apo ou Espiro preveniram sua redução. A expressão das proteínas mitocondriais Tfam e PGC1&#945; estavam reduzidas nos
grupos Ovx e os tratamentos com Apo ou Espiro preveniram tal redução. Nossos resultados demonstram que a ovariectomia aumenta o estresse oxidativo proveniente da NADPH oxidase e da mitocôndria. Os tratamentos com Apocinina e Espironolactona tiveram ação antioxidante e foram capazes de impedir o prejuízo na contratilidade miocárdica.

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