Efeitos do tratamento com sildenafil sobre a função
vasoconstritora na hipertensão experimental
Nome: BERNAH MATHIAS FAHNING
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 18/12/2014
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| ELISARDO CORRAL VASQUEZ | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| ELISARDO CORRAL VASQUEZ | Orientador |
| IVANITA STEFANON | Examinador Interno |
| SILVANA DOS SANTOS MEYRELLES | Examinador Interno |
Resumo: As doenças cardiovasculares representam a maior parte das mortes pré-maturas em
homens e mulheres. A hipertensão arterial sistêmica é uma doença e um fator de risco
para as DCV, sendo considerada um dos maiores desafios em saúde pública. A HAS
é uma condição multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de
pressão arterial, associada frequentemente às alterações funcionais e/ou estruturais
de órgãos alvos. A hipertensão renovascular é definida como a HAS decorrente de
uma isquemia renal, geralmente causada por uma lesão obstrutiva parcial ou completa
de uma ou ambas artérias renais. Os primeiros estudos experimentais datam de 1934
por Goldblatt e colaboradores. O modelo inicialmente utilizou-se cães em que era
obstruída parcialmente uma das artérias renais à fim de estudar seus efeitos.
Posteriormente, foi adaptada à ratos e camundongos e tal modelo usado
mundialmente ficou conhecido por 2R1C. O mecanismo envolvido no
desenvolvimento e manutenção da hipertensão 2R1C está na ativação contínua do
Sistema-Renina-Angiotensina. Estudos anteriores já demonstram que este modelo
desenvolve disfunção endotelial e aumento do estresse oxidativo, o que prejudica sua
função vascular. Dentro deste contexto, o sildenafil aparece como uma alternativa de
tratamento, devido ao fato de ser um inibidor da enzima PDE5, aumentando a oferta
do GMPc e por consequência o NO. Além disso, outros estudos vêm demonstrando
que o sildenafil diminui a atividade da NADPH oxidase, principal enzima produtora das
EROs. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do sildenafil sobre a função
contrátil, o estresse oxidativo e produção das frações de angiotensina. Foram
utilizados camundongos machos C57BL/6, com aproximadamente 23 gramas. Os
animais foram divididos em três grupos: Sham, 2R1C e 2R1C tratado com sildenafil
(40mg/kg/dia). O tratamento iniciou 14 dias após a indução da hipertensão. 28 dias
após a implantação do clipe ou cirurgia fictícia alguns animais foram canulados para
aferição da pressão arterial e frequência cardíaca, outros animais foram anestesiados,
o LVM foi canulado e isolado para avaliação da função contrátil por meio da
construção de curvas dose-resposta à Norepinefrina (NOR). Os rins foram retirados e
alguns foram armazenados em nitrogênio líquido para dosagem das substâncias
reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) o que reflete a peroxidação lipídica
consequência do estresse oxidativo presente neste modelo de hipertensão. O plasma
foi armazenado para verificar os níveis das frações de angiotensina. A resposta
máxima (Rmáx) e o logaritmo negativo da concentração de droga que provocou
metade da resposta máxima (pEC50) foram calculados. Resultados de manobras
farmacológicas foram expressas como a diferença na área abaixo da curva (ΔAUC).
Os resultados foram expressos como média ± EPM. As comparações estatísticas das
curvas dose-resposta foram feitas por ANOVA de 2 vias, seguida de post hoc de tukey.
As comparações de Rmáx e pEC50, parâmetros biológicos, medidas hemodinâmicas,
dosagem de angiotensinas e TBARS foram feitas por ANOVA de 1 via seguido de post
hoc de Bonferroni. Um valor de p<0,05 e p<0,01 foram considerados como
estatisticamente significantes. Os animais 2R1C apresentaram aumento na pressão
arterial média e frequência cardíaca (127±48 e 514 ± 7 respectivamente) quando
comparados ao grupo sham (105±2 e 441±9) e o tratamento com sildenafil diminuiu a
PAM e FC (114± 2 e 471±12) quando comparados aos animais 2R1C. As frações de
Angiotensina I e II plasmáticas não sofreram alterações significantes entre os grupos
e a fração de Angiotensina-(1-7) se mostrou elevada nos animais tratados com
sildenafil quando comparados aos grupos 2R1C e sham (146 ± 13 vs 102±10 e 100,
respectivamente). De mesmo modo as TBARS dos animais 2R1C se mostram
aumentadas quando comparadas ao grupo sham sendo restaurada após o tratamento
com sildenafil (101± 9 vs 63±7 vs 64±12, respectivamente). Os animais 2R1C
apresentaram acentuada hiper-reatividade à NOR quando comparados ao sham
(Rmáx 162±14 vs 118±12, respectivamente) sendo que o tratamento com sildenafil foi
capaz de reverter a hiper-reatividade apresentada (116± 9). A ΔAUC após a remoção
do endotélio demonstra que a função endotelial dos animais 2R1C está prejudicada
em relação ao Sham (86±7 vs 201±27, respectivamente) enquanto que o tratamento
com sildenafil proporciona uma melhora nesta função (134 ± 13). O ΔAUC antes e
após a adição de apocinina (bloqueador da NADPH oxidase) demonstra que nos
animais 2R1C a contratilidade aumentada está relacionada ao aumento do estresse
oxidativo quando comparados ao Sham (101±16 vs 15 ± 6, respectivamente) e o
sildenafil elimina este aumento da ativadade da NADPH oxidase (4 ± 2).Desta maneira
é possível concluir que o tratamento com sildenafil melhora a função vascular na
hipertensão experimental. Os mecanismos envolvidos envolvem o aumento dos níveis
de Ang-(1-7), diminuição do estresse oxidativo e melhora da função endotelial,
refletindo também na melhora da PAM e FC.
Palavras-Chave: Hipertensão, 2R1C, hiper-reatividade, estresse oxidativo, sildenafil
